Le pesticide : Isoxazoline

Il y a quelques jours, Dr Karen Becker publiait un statut sur l’isoxazoline, un pesticide présent dans la formule des traitements chimiques à ingérer contre les puces et les tiques (bravecto, nexgard, simparica …).
Je l’ai donc partagé sur ma page et quelques groupes, plusieurs d’entre vous m’ont alors demandé la traduction; comme cela est long, je préfère sous la forme du blog que de faire 25 commentaires réponse !

Un récent article examiné par des pairs a rapporté des produits contre les puces et les tiques 🦟 en utilisant le puissant pesticide, Isoxazoline 💦, provoque une réaction en 2 SUR 3 CHIENS !
Les réactions comprennent des crises, des problèmes de comportement, des problèmes musculaires / d’équilibre, et même la mort.
Le pesticide se trouve dans des produits comme : NEXGARD, NEXGARD SPECTRA, BRAVECTO, SIMPARICA, CREDELIO, REVOLUTION PLUS, et d’autres.
Ce pesticide est si puissant 🔥 qu’il commence à tuer dans les deux heures après l’administration ! En fait, il tue 98.7 % des puces nouvellement arrivées dans les 24 heures ! À cause de cela, les drogues Isoxazoline portent maintenant un avertissement ⚠️ sur leurs étiquettes aux États-Unis et au Canada. Même la FDA-US Food and Drug Administration a publié une déclaration d’avertissement pour les vétérinaires et les parents d’animaux de compagnie.
Discussion Facebook Live sur la nouvelle étude avec Judy Morgan D.V.M, un vétérinaire impliqué dans le nouveau document évalué par les pairs. ici : https://www.facebook.com/ForeverDogBook/videos/379588586815629

Dr. Karen Becker 

En bas de cette publication, un lien vers un PDF intitulé Survey of canine use and safety of isoxazoline parasiticides (Enquête sur l’utilisation canine et la sécurité des parasiticides à l’isoxazoline).

Voilà ce qui m’a souvent été demandé de traduire, je vais utiliser Google Traduction et faire un copier coller. Je vous conseille d’ouvrir le lien du PDF en simultané pour l’accès aux tableaux.

Abstrait
Une enquête auprès des vétérinaires et des propriétaires d'animaux (Projet Jake) a examiné l'utilisation et l'innocuité des parasiticides à l'isoxazoline administrés aux chiens. Des données ont été reçues du 1er au 31 août 2018 sur un total de 2 751 réponses au sondage. Quarante-deux pour cent (1157) n'ont signalé aucun traitement aux puces ni événements indésirables (EI), tandis que 58% (1594) avaient été traités avec un certain parasiticide pour lutter contre les puces, et parmi ceux qui avaient reçu un parasiticide, la majorité, soit 83% (1325 ), a reçu une isoxazoline. Lorsqu'un traitement contre les puces était administré, des EI ont été signalés pour 66,6% des répondants, sans EI apparent noté pour 36,1%. Les résultats du projet Jake ont été comparés à une analyse rétrospective des EI signalés par la Food and Drug Administration (FDA) et l'Agence européenne des médicaments (EMA). Le nombre total d'EI signalés à la FDA et à l'EMA était comparable, bien qu'une fréquence 7 à 10 fois plus élevée de décès et de convulsions ait été signalée par l'EMA ou en dehors des États-Unis (US). Les réponses aux EI graves pour la mort, les convulsions et les effets neurologiques rapportés dans notre enquête étaient plus élevées que celles de la FDA, mais modérément inférieures aux rapports de l'EMA. Ces ensembles de données globales considérables, combinés à cette enquête avant et après l'administration du parasiticide, ont indiqué que la neurotoxicité de l'isoxazoline n'était pas spécifique aux puces et aux tiques. Les EI graves après la commercialisation étaient beaucoup plus élevés que dans les présentations de drogue nouvelle expérimentale (IND). Bien que les étiquettes aient été récemment mises à jour, les chiens, les chats et leurs soignants restent impactés par leur utilisation. Ces rapports de données agrégées appuient la nécessité de poursuivre des études interspécifiques et un examen critique de l'étiquetage des produits par les organismes de réglementation et les fabricants.
1 INTRODUCTION
La classe de composés isoxazoline sont des parasiticides inhibiteurs de canaux ioniques à ligand-dépendants qui ont été développés depuis au moins 20 ans (Garcia-Reynaga, Zhao, Sarpong, & Casida, 2013; Nakata et al., 2017; Ozoe, Ozoe, Nakahira, & Mita, 2010; Quan et al., 1999; Shoop et al., 2014; Zhao et Casida, 2014). Lorsqu'ils ont été initialement conçus et synthétisés comme une série de bisbenzamidine isoxazolines par Dupont Pharmaceuticals, leur objectif était d'agir comme des agents antithrombotiques qui inhibent l'activité du facteur de coagulation Xa, bien que les effets secondaires comprenaient des saignements excessifs et une hémolyse (Quan et al., 1999). Les rapports précédents sur ces composés synthétisés et leurs mécanismes d'action ont jeté les bases d'études précliniques ultérieures en tant que parasiticides, qui ont été décrits dans un numéro spécial de Veterinary Parasitology en 2014 (Drag, Saik, Harriman, & Larsen, 2014; Shoop et al., 2014). Suite à leur développement en tant que parasiticides, ils sont maintenant largement utilisés dans le monde entier et sont considérés par la plupart comme efficaces et sûrs, même chez les chiots de 8 semaines (Drag et al., 2014; Kuntz & Kammanadiminti, 2017). Cependant, malgré les millions estimés de doses administrées, les événements indésirables (EI) que l'on croyait auparavant rares (Gaens, Rummel, Schmidt, Hamann, & Geyer, 2019; Quan et al., 1999), EI post-commercialisation ont été de plus en plus signalés depuis la sortie de ces produits.

Plus récemment, Gaens et al. (2019) ont signalé une suspicion de neurotoxicité transitoire chez un chiot épagneul danois (Kooikerhondje) âgé de 7 mois. Environ 24 heures après l'administration de fluralaner, elle a présenté une ataxie généralisée, des secousses myocloniques, des tremblements de la tête et du corps, des contractions musculaires et une dysphagie buccale; elle s'est complètement rétablie après 10 heures sans traitement (Gaens et al., 2019). Les facteurs, y compris la prédisposition génétique, qui pourraient prédisposer un animal individuel à l'EI sont inconnus, bien que les effets d'un porteur d'efflux MDR1 au niveau de la barrière hémato-encéphalique pourraient jouer un rôle (Saidijam, Dermani, Sohrabi et Patching, 2017).

L'impulsion de la présente enquête sur les EI potentiels associés à l'utilisation de traitements contre les puces et les tiques canins a été motivée par des rapports non documentés d'EI et des rapports d'EI expérimentaux cliniques de vétérinaires et de propriétaires d'animaux du monde entier. Ces rapports ont apparemment été ignorés ou n'ont pas suscité d'inquiétude et de réactivité de la part du (des) fabricant (s), ce qui a été aggravé par le non-signalement des EI graves sur l'étiquetage de leur emballage, jusqu'à ce que de récents changements d'étiquette aient été apportés de 2018 à 2019. Par conséquent, l'équipe actuelle d'experts a été formé pour acquérir une compréhension objective de tout effet toxique pouvant être lié aux isoxazolines.

Les isoxazolines présentent une activité destructrice par des effets sur le système nerveux. L'efficacité de l'isoxazoline est basée sur leur modalité en tant qu'antagonistes non compétitifs des récepteurs GABA (acide gamma-aminobutyrique) qui sont supposément beaucoup plus sélectifs pour les récepteurs GABA des puces ou des tiques que pour ceux des mammifères, y compris les humains (Gassel, Wolf, Noack, Williams Et Ilg, 2014; Shoop et al., 2014). Ils se lient aux canaux chlorure (GABACl) dépendants de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) des arthropodes dans les cellules nerveuses et musculaires, ce qui bloque la transmission des signaux neuronaux. Certaines des isoxazolines actuellement homologuées revendiquent une marge de sécurité adéquate pour les administrations canines et félines et que le mécanisme d'action est spécifique à l'insecte. Cependant, bien que certains inserts d'emballage d'isoxazoline récemment commercialisés mentionnent des convulsions ou d'autres effets neurotoxiques, ces effets, y compris la mort, ne sont pas spécifiques à l'insecte. Le but de la présente étude était de réaliser une enquête indépendante pour documenter l'utilisation et l'innocuité des parasiticides à l'isoxazoline avant et après l'administration.
2 MÉTHODOLOGIE

2.1 Sondage
Un questionnaire d'enquête a été développé en collaboration avec l'équipe du projet Jake. Il a été distribué électroniquement par courrier à travers les États-Unis aux vétérinaires, aux clients vétérinaires, aux soignants / propriétaires d'animaux, aux groupes de clubs de chenil et sur les sites de médias sociaux entre le 1er et le 31 août 2018. Le questionnaire portait sur l'utilisation par le répondant d'un parasiticide contre les puces et / ou contrôle des tiques sur leurs chiens avant et après l'administration. Nous avons choisi de nous concentrer uniquement sur le chien au départ plutôt que d'inclure les chats. Bien qu'un biais de déclaration puisse survenir pour les participants à ce type d'enquête, les répondants ont été encouragés à répondre aux questions initiales même s'ils n'avaient pas vu ou n'étaient pas au courant de tout effet indésirable lié à l'utilisation d'isoxazoline ou d'autres composés préventifs contre les puces ou les tiques. Les pièges des sondages électroniques en ligne comprennent: l'absence de contribution de l'intervieweur, peut ne pas atteindre efficacement la population visée, et les biais ou la fraude dans les sondages (Evans et Mathur, 2018; Nayak et Narayan, 2019; Rice, Winter, Doherty et Milner, 2017; Vaske , 2011). Les auteurs reconnaissent ces lacunes potentielles de l'instrument d'enquête, mais estiment que les résultats décrits ici reflètent des préoccupations valables. En plus des données d'enquête présentées ici, les résultats ont été comparés aux données déclarées par la FDA et l'EMA. Les demandes de la Freedom of Information Act (FOIA) ont été envoyées à la FDA concernant leurs rapports d'EI sur l'isoxazoline (voir Annexe, # 1–8). Pour les rapports de l'EMA, les conclusions communiquées par le comité des médicaments à usage vétérinaire (CVMP) lors de la réunion des 5 et 7 septembre 2017 ont été utilisées. Ceux-ci représentaient les rapports cumulatifs du CVMP de janvier 2013 à septembre 2017 (voir l'annexe, n ° 9). Une analyse de la survenue d'EI a été menée pour comparer le nombre de projets Jake AE, avec les rapports de pharmacovigilance de la FDA et de l'EMA AE, comme indiqué dans l'annexe, # 1-9.

2.2 Analyse des données et limites
L'analyse des données d'enquête et des rapports faits aux organismes de réglementation consiste en des tableaux d'événements et des calculs récapitulatifs des pourcentages d'occurrence d'EI avec un accent dans le présent résumé sur les effets neurologiques graves et les décès rapportés chez les chiens. Une analyse statistique a été effectuée pour l'EI sévère de: décès, crises d'épilepsie et convulsions, et ataxie, instabilité et déséquilibre en comparant les différences bilatérales du test Z entre l'enquête Project Jake avec celles rapportées par la FDA et l'EMA. Le nombre de rapports représente le nombre d'EI reçus pour un médicament particulier et ne permet pas de déduire la toxicité relative entre les médicaments. Les rapports d'EI ne doivent pas être utilisés pour calculer les taux d'incidence ou les estimations du risque médicamenteux, car il n'y a pas de moyen précis de déterminer combien d'animaux ont réellement reçu le médicament, qui est nécessaire comme dénominateur dans les calculs de l'incidence et du risque relatif. Au-delà des supports publicitaires et marketing du fabricant, rien n'indique combien de produits ont été vendus. De plus, ni la FDA ni l'EMA n'abordent les doses totales ou les traitements indiqués dans leurs données, et les notices d'emballage ne précisent pas combien d'animaux ont été traités et combien ont eu des EI graves (tableaux 2-4, 7, 8; annexe).

Puisqu'un EI peut avoir été lié à une maladie sous-jacente, à l'utilisation simultanée d'autres médicaments ou à d'autres causes non liées au médicament, ces circonstances créent une causalité incertaine entre l'événement indésirable et le traitement par le médicament. La fréquence de déclaration pour un produit donné peut varier dans le temps et peut être plus élevée lorsque le médicament est nouvellement commercialisé, ou lorsque la publicité dans les médias se produit, donc une sous-déclaration se produit généralement avec la plupart des systèmes de notification d'EI.

Les systèmes réglementaires de notification des EI ainsi que l'enquête Project Jake sont tous signalés volontairement avec des biais inhérents pondérés en fonction des effets indésirables, car peu de soignants / propriétaires d'animaux ou de vétérinaires ont des raisons de signaler l'absence d'effets secondaires. Cependant, l'enquête Project Jake comprenait des questions et des réponses sur le traitement médicamenteux avec ou sans observation d'EI, et a donc fourni une population de répondants enregistrant un traitement sans EI. En fait, 36,1% des répondants au sondage du Projet Jake ont indiqué qu'ils n'avaient vu aucun EI et 8,2% étaient incertains (tableau 1). De plus, étant donné que les systèmes de notification des EMA CVM et EMA de la FDA dépendent de la notification volontaire des événements cliniques indésirables par les vétérinaires et les soignants / propriétaires d'animaux, ainsi que la notification obligatoire des EI par les fabricants, les rapports d'EI agrégés peuvent potentiellement inclure des événements rapportés en double.
Tableau 1. Résumé du nombre et des traitements des répondants au projet Jake Survey

Résumé: Enquête sur l'isoxazoline - 1er au 31 août 2018
Total des répondants: 2751
Répondants qui ont donné à leur chien un traitement aux puces: 1594 / 57,9%
Répondants ayant donné à leur chien un traitement à l'isoxazoline: 1325 / 48,2%

Quelle Isoxazoline?
Fluralaner (Bravecto) 911 / 68,8%
Afoxolaner (Nexgard) 342 / 25,8%
Sarolaner (Simparica) 72 / 5,4%

Le chien a-t-il eu une réaction à un traitement?
Oui 1062 / 66,6%
Non 576 / 36,1%
Incertain 130 / 8,2%

Répondants dont les chiens ont eu une réaction aux Isoxazolines:
Fluralaner (Bravecto) 791 / 86,8%
Afoxolaner (Nexgard) 235 / 68,7%
Sarolaner (Simparica) 44 / 61,1%


Produits                                             N                % de réponses
Bravecto (fluralaner)                                911              33,12%
Nexgard (afoxolaner)                                 342              12,43%
Simparica (sarolaner)                                72               2,62%
Avantage / Avantage II / Avantage Multi              26               0,95%
Advantix / Advantix II                               59               2,14%
Avocat                                               13               0,47%
Comfortis                                            29               1,05%
Frontline / Frontline Plus                           198              7,20%
Famille et nature                                    19               0,69%
Plus d'un produit                                    45               1,64%
Autres (exclusivement)                               90               3,27%
Révolution                                           22               0,80%
Sentinelle                                           23               0,84%
Collier Seresto                                      36               1,31%
Trifexis                                             19               0,69%
Vectra / Vectra 3D                                   16               0,58%
Wondercide                                           15               0,55%

Note
Fluralaner, C22H17Cl2F6N3O3 - PubChem;
Afoxolaner, C26H17ClF9N3O3 - PubChem;
Sarolaner, C23H18Cl2F4N2O5S -Pub Chem
Lotilaner, C20H14Cl3F6N3O3S-PubChem
3. RÉSULTATS
Les produits canins avec le plus grand nombre de réponses à l'enquête de la FDA, de l'EMA et du projet Jake étaient l'afoxolaner (Nexgard ®, Frontline Vet Labs ™, Div. Merial Inc., Duluth, GA) et le fluralaner (Bravecto®, Merck Animal Health, Madison, NJ) (Tableaux 1-8) Les autres produits à base d'isoxazoline qui ont été signalés en plus petit nombre étaient le sarolaner (Simparica ™, Zoetis Inc, Kalamazoo, MI) et le lotilaner (Credelio ™, Elanco US, Greenfield, IN) (Tableaux 1-9 , Figure 1). Un autre produit signalé dans les rapports de la FDA et de l'EMA AE était le spinosad, une classe de médicament différente (Comfortis ®, Elanco US, Greenfield, IN). (Tableaux 2 et 8).

Cf Figure 1. 
Temps d'EMA entre le dosage et l'événement indésirable

Tableau 2. Résumé des rapports d'événements indésirables FDA1-8 et EMA9 pour les effets secondaires des Isoxazolines
__________
Liste des effets secondaires des étiquettes 2018
Afoxolaner (Nexgard)

Vomissements, diminution de l'appétit, diarrhée, léthargie, polydipsie, flatulences; contient une mise en garde concernant l'utilisation chez les chiens ayant des antécédents de convulsions.

Fluralaner (Bravecto)

Vomissements, diminution de l'appétit, diarrhée, léthargie, polydipsie, flatulences; étiquette récemment élargie pour inclure les saisies

Sarolaner (Simparica)

Vomissements, convulsions, léthargie, diarrhée, tremblements, ataxie; «Peut provoquer des signes neurologiques anormaux tels que tremblements, ataxie,… convulsions»
__________
Rapports d'effets indésirables de la FDA1−8

32374 rapports d'événements indésirables chez les chiens

avec 801 décès et 1728 saisies

Produit (rapports), décès /%, saisies /%

Afoxolaner (14 116), 341 / 2,4%, 981 / 6,9%

Nexgard1−8

Fluralaner (16 896), 416 / 2,5%, 468 / 2,8%

Bravecto1−8

Sarolaner (1361), 44 / 3,2%, 279 / 20,5%

Simparica4−8

Remarque: les rapports d'EI de Lotilaner (Credelio) n'étaient pas disponibles via FOIA en raison de la nouveauté de ce médicament.Les rapports d'EI de Spinosad (Comfortis) n'étaient pas disponibles au moment de l'analyse.
__________
FOIA FDA: Total des rapports Nexgard = 14 116 qui contiennent 47 550 événements; Décès = 341/14116 (2,4%); Saisies = 981/14116 (6,97%)

Total des rapports Bravecto = 16 896 contenant 45 924 événements; Décès = 416/16896 (2,5%); Saisies = 468/16896 (2,8%)

Total des rapports Simparica = 1 361 contenant 5 977 événements; Décès = 44/1361 (3,2%); Saisies = 279/1361 (20,5%)
__________
1–8FOIA: CVM ADE Comprehensive Clinical Detail Report Listing, Cumulative Date Range: -Jan-2013 - Sept-2017.
9 De l'EMA - rapports cumulatifs de janvier 2013 à janvier 2019.
a Les encarts de colis sont disponibles à l'annexe B.


Tableau 3. Rapports d'événements indésirables de la FDA1-8 pour les effets secondaires des Isoxazolines

Nombre d'événement et pourcentage de la population de l'échantillon affichant une réaction (cf document d'origine pour les détails, je ne met que le total)

Décès                                        801	2.47%
Crise d'epilepsie                            1728	5.34%
Secousses / Tremblements / Ataxie            2,223	6.87%
Problèmes de comportement                    9,266	28.62%
Neurologique / Cognitif                      681	2.10%
Problèmes musculaires / d'équilibre          1778	5.49%
Problèmes de peau / démangeaisons            7,502	23.17%
Hémorragie interne                           1,111	3.43%
Anémie                                       213	0.66%
Vomissements / nausées                       13,251	40.93%
Ne pas manger / boire                        4,639	14.33%
Diarrhée                                     3,995	12.34%

Tableau 4. Rapports d'événements indésirables de l'EMA9 pour les effets secondaires des isoxazolines (cf document d'origine pour les détails, je ne met que le total)

Événement (s) EMA signalé (s)

Janvier 2013 - septembre 2017

Pourcentage de la population de l'échantillon affichant une réaction

Décès                                         1603       22,66% 
Crise d'épilepsie                             2140       30,25% 
Ataxie ou tremblements                        493        6,97% 
Problèmes de comportement 
(c.-à-d. Agressivité, agitation, anxiété)     535        7,56% 
Perte de la fonction motrice, raideur des membres, 
incapacité à marcher, etc.                    531        7,51% 
Perte de coordination / équilibre             98         1,39% 
Problèmes respiratoires                       387        5,47% 
Vomissements                                  1857       26,25% 
Léthargie, manque d'énergie,                  1411       19,95% 
Perte d'appétit                               1371       19,38% 
Diarrhée                                      1181       16,69%


Tableau 5. Événements indésirables graves liés à l'isoxazoline dans le cadre de l'enquête Project Jake
(cf document d'origine pour les détails, je ne met que la traduction des symptômes)
Décès 
Crises d'épilepsie / convulsions 
Ataxie / instabilité / déséquilibre 
Secousses / tremblements 
Faiblesse 
Agitation / anxiété 
Fèces ou selles anormales
Léthargie / dépression 
Halètement
Diminution / Pas d'appétit 
Démangeaisons / égratignures 
Vomissements 
Diarrhée 
Perte de poids 
Boire excessive 
Diminution de la consommation d'eau
Miction excessive 
Flatulence 
Chute de poils / alopécie
Autres
Rien


Tableau 6. Corrélation entre la mort et les symptômes neurologiques dans l'enquête Project Jake
(cf document d'origine pour les détails, je ne met que la traduction des symptômes)
Décès 
Crises d'épilepsie / convulsions 
Ataxie / instabilité / déséquilibre 
Secousses / tremblements

Symptômes N /% de chiens décédés qui ont également présenté le NS suivant
Crises d'épilepsie / convulsions 
Ataxie / instabilité / déséquilibre 
Secousses / tremblements


Tableau 7. Comparaison du projet Jake Survey AE avec les inserts d'emballage de produits
(cf document d'origine pour les détails)

Tableau 8. Résumé des événements indésirables graves signalés dans les enquêtes de la FDA, de l'EMA et du projet Jake
(cf document d'origine pour les détails)

Tableau 9. Relation du traitement par l'isoxazoline EMA9 entre le décès et la crise d'épilepsie avec l'âge

Chiens ayant présenté des événements indésirables (N = 7074)
Chiens décédés (N = 1603)
Âge < = 1 an                 168    10,48%
    1 à 2,9 ans              111    6,92%
    3 à 4,9 ans              143    8,92%
    5 à 7,9 ans              286    17,84%
    > = 8 ans                718    44,79%
    Inconnu / non signalé    177    11,04%

Chiens ayant présenté des événements indésirables (N = 7074)
Chiens qui ont subi des crises d'épilepsie (N = 2140)
Âge < = 1 an                 185    8,64%
    1 à 2,9 ans              266    12,43%
    3 à 4,9 ans              355    16,59%
    5 à 7,9 ans              457    21,36%
    > = 8 ans                736    34,39%
    Inconnu / non déclaré    141    6,59%


3.1 Rapports d'effets indésirables (EI) de la FDA et de l'EMA (tableaux 2 à 4; annexe)

Les auteurs ont examiné les EI signalés par la FDA et l'EMA disponibles via l'accès public aux rapports d'EI FDA demandés par la FOIA (en annexe; n ° 1-8) et les rapports EMA AE mis à jour (annexe, n ° 9). Une analyse de ces types d'EI est présentée dans le tableau 2 et les tableaux suivants (3–7), et comprend une analyse des résultats des enquêtes de la FDA, de l'EMA et du projet Jake avec un accent particulier sur l'EI le plus grave, à savoir la mort et les effets neurologiques ( Tableaux 6-9).

Les événements d'EI à déclarer par la FDA de janvier 2013 à septembre 2017 sont répertoriés dans les tableaux 2 et 3. Ces données montrent 32 374 EI à déclarer chez les chiens pour cette période, avec des décès (2,4 et 2,5%) et des convulsions (6,9 et 2,8%) pour les isoxazolines l'afoxolaner (Nexgard ®, Frontline Vet Labs ™, Div. Merial Inc., Duluth, GA) et le fluralaner (Bravecto®, Merck Animal Health, Madison, NJ), respectivement, tandis que le sarolaner (Simparica ™, Zoetis Inc, Kalamazoo, MI) avait 3,2% de décès et 20,5% de crises d'épilepsie. Les données de Lotilaner (Credelio ™, Elanco US, Greenfield, IN) et de spinosad (Comfortis®, Elanco US, Greenfield, IN) n'étaient pas disponibles au moment de cette analyse. En comparant la même période (janvier 2013-septembre 2017), les rapports EMA d'isoxazoline AE (7074, tableau 4) représentaient environ un quart du nombre de rapports de la FDA, il y avait environ 3 à 10 fois le nombre d'EI sévères pour ces isoxazolines (Tableaux 3 et 4) présentés dans les rapports FDA AE (32 374). Cependant, les événements cumulatifs à déclarer EMA AE ont été mis à jour en janvier 2019 et il y a maintenant 39148 rapports EMA AE de janvier 2013 à janvier 2019 (tableau S1), ce qui reflète une multiplication par quatre environ de septembre 2017 à janvier 2019. Au cours de cette période de rapport prolongée , Les données de l'EMA reflétaient des EI graves notablement plus élevés pour les quatre isoxazolines, allant de 4,76% à 28,6% pour les décès et de 9,0 à 55,1% pour les observations de crises d'épilepsie. Notez que ces données EMA incluaient des résultats d'EI pour le spinosad (6 080, tableaux 8 et tableau S1) avec des taux de décès (30,9%) et de convulsions (24%) nettement plus élevés que les taux d'EI graves pour le fluralaner, l'afoxolaner et le sarolaner. Les EI considérés comme les plus graves en ce qui concerne la toxicité neurologique sont énumérés en haut des tableaux 3 à 6, et les EI restants signalés sont généralement regroupés par pourcentage d'occurrence et signification physiologique.

3.2 Résultats d'EI graves issus de la liste complète des rapports cliniques détaillés de la CVM demandée par la FOIA (pour une plage de dates cumulative comparable de janvier 2013 à septembre 2017)

Ces données sont présentées dans les tableaux 3 et 8. Les décès liés aux isoxazolines de fluralaner, d'afoxolaner et de sarolaner dans les rapports de la FDA sur les effets indésirables variaient de 2,5% à 3,2%. Cependant, les crises, les tremblements et l'ataxie allaient de 2,8% à 7,5% pour l'afoxolaner et le fluralaner, mais étaient nettement plus élevés pour le sarolaner à 20,50 et 41,1% (tableaux 2, 3 et 8). De plus, les observations d'EI comportementales, cognitives et musculaires pour le sarolaner étaient environ 1,5 à 2 fois plus élevées que celles notées pour l'afoxolaner et le fluralaner (tableau 3).

Les résultats des rapports EMA AE pour la même plage de dates de janvier 2013 à septembre 2017 sont présentés dans le tableau 4. Il y a eu 7 074 EI signalés par rapport aux rapports FDA de 32 374 au cours de la même période; Les rapports de la FDA ont montré environ 3,4 à 6,1 fois le nombre d'EMA AE pour ces isoxazolines. L'EMA EMA considéré comme le plus grave en ce qui concerne la toxicité neurologique est indiqué en haut du tableau 4, à un emplacement similaire au tableau 3 pour les données FDA AE. Le fait que les décès dans les données de l'EMA étaient environ 7 à 10 fois plus élevés que ceux signalés au cours de la période correspondante à la FDA était d'une importance majeure. Les EI graves pour les crises d'épilepsie et les tremblements dans les données de l'EMA étaient également nettement plus élevés que ceux rapportés à la FDA (tableau 4). En outre, les rapports sur les sarolaners étaient nettement plus élevés que pour l'afoxolaner et le fluralaner, tandis que les observations d'EI comportementales, cognitives et musculaires dans les données du rapport EMA pour le sarolaner étaient similaires à celles notées pour l'afoxolaner et le fluralaner.

En comparant les données cumulatives mises à jour devenues disponibles par l'EMA pour la période prolongée de janvier 2013 à janvier 2019. Le nombre total de rapports EMA AE (39, 148) pour l'afoxolaner, le fluralaner et le sarolaner dans cette mise à jour était essentiellement le même que ceux de les événements FDA (32 374), comme indiqué dans les tableaux 2 et 3. De plus, les rapports de décès et de convulsions pour le lotilaner et le spinosad sont devenus disponibles et sont énumérés dans les tableaux 2 et 8 à des fins de comparaison. Cet ensemble de données EMA plus large, qui comprenait 15 mois supplémentaires de rapports, montre des événements de décès et de crise pour l'afoxolaner comparables aux résultats de la FDA avec plus de 32 000 événements rapportés. Mais, le fluralaner et le sarolaner EMA ont rapporté des décès et des crises épileptiques sont restées environ 7 à 10 fois plus élevées que les événements rapportés par la FDA. Fait remarquable, les rapports sur les décès et les crises d'épilepsie pour le lotilaner et le spinosad étaient également environ 10 fois plus élevés que ceux rapportés dans les données de la FDA pour les isoxazolines (tableau 8).

Une relation entre la survenue de décès et / ou de crises d'épilepsie a été examinée pour les données de la cohorte de l'EMA de janvier 2013 à septembre 2017 par rapport à janvier 2013 à janvier 2019 (tableau S1). En comparant ces deux périodes, non seulement il y a une augmentation substantielle des rapports d'EI, mais le pourcentage de crises d'épilepsie et de décès est toujours remarquable même avec un ensemble de données plus important. La fourchette de taux de mortalité par type d'isoxazoline pour 2013-2017 était de 13% à 24% contre 5% à 31% pour 2013-2019. La fourchette de taux de crises d'épilepsie par type d'isoxazoline pour 2013-2017 était de 19% à 60% contre 9% à 55% pour 2013-2019. La principale différence entre les deux ensembles de données est le type d'isoxazoline utilisé avec l'augmentation de l'utilisation d'afoxolaner et l'introduction de nouvelles isoxazolines. Ces données ont indiqué que tous les chiens souffrant de convulsions ne sont pas morts, mais le résultat inverse n'a pas pu être déterminé. En ce qui concerne l'âge de l'animal, les EI graves ont montré des décès rapportés chez environ 60% des chiens de plus de 5 ans avec des convulsions chez plus de 50% des chiens de plus de 5 ans (tableau 9). Une analyse de la maladie concomitante possible ou de l'état de santé n'a pas été possible pour cet ensemble de données. Une analyse du décès et des crises épileptiques rapportés associés à la posologie du produit n'a pas été concluante, bien que les données suggèrent que ces effets indésirables graves sont survenus à la plupart des doses et que la dose de Fluralaner de 1000 mg semble être une valeur aberrante, avec 310 rapports de crises (30%). et 379 rapports de décès (38%), dont certains pourraient être le même animal, ce qui ne peut être confirmé. (Tableau S2). L'EI le plus grave, comme indiqué dans les rapports cumulatifs de l'EMA, a été observé entre 0 et 24 heures après la première dose, puis à nouveau après les deuxième et troisième doses (figure 1), ce qui était cohérent avec la pharmacocinétique connue de l'isoxazoline d'absorption et d'élimination après administration de produits à mâcher par voie orale (Letendre et al., 2014). De plus, la pharmacocinétique et la demi-vie des isoxazolines ont été discutées par Drag et al. (2014).

3.3 Rapports AE de l'enquête Project Jake (tableaux 1, 5, 6)

Les résultats des données de l'enquête Project Jake sont présentés dans les tableaux 1, 5 et 6 et consolidés dans le tableau 8, en comparaison avec les données de la FDA et de l'EMA. Le tableau 1 énumère les résultats de l'enquête pour les isoxazolines et une gamme d'autres produits topiques antiparasitaires contre les puces et les tiques administrés par les répondants à l'enquête; le nombre (N) d'animaux traités indique les pourcentages du nombre total de répondeurs (2 751). Pour les 12 formulations topiques de prévention contre les puces et les tiques énumérées dans le tableau 1, 450 répondants les utilisaient. Sur ces 450 réponses, le nombre qui les utilisait variait de 2,9% à 22,7%, avec un autre 10% utilisant une combinaison de celles-ci et 1,1% ne sachant pas ce qui était utilisé.

Les tableaux 1 et 5 montrent également que sur les 2751 répondants au total de l'enquête Project Jake, 57,9% (1594) avaient traité leurs chiens de compagnie avec un produit anti-puces et tiques, tandis que 42,1% (1157) des répondants ont répondu «Non, incertain, ou n'ont pas répondu à cette question". En raison de la nature de la question posée dans le sondage, nous n'avons pas pu déterminer combien de répondeurs d'EI ont déclaré «Incertain» - pour la période d'exposition à l'EI. Les réponses du tableau 1 qui incluaient des chiens traités avec un produit anti-puces / tiques à l'isoxazoline ont montré que 48,2% (1325) ont reçu soit du fluralaner (68,8%), de l'afoxolaner (25,8%) ou du sarolaner (5,4%). Les données de Lotilaner n'ont pas été incluses dans les réponses de cette enquête car elles étaient nouvelles sur le marché à ce moment-là. Sur les 1594 chiens recevant une marque de remède contre les puces et les tiques, 66,6% ont enregistré un certain type d'EI signalé (tableau 1). Pour les chiens traités avec une isoxazoline, 86,8% des animaux traités au fluralaner ont présenté une réaction; alors que 68,7% des chiens traités à l'afoxolaner et 61,1% des chiens traités au sarolaner ont eu une réaction suite à ces traitements. Parmi les répondants qui ont traité leurs chiens avec des isoxazolines (1 325), 80,1% ont signalé des effets indésirables chez leurs animaux de compagnie. Des EI graves ont été notés chez 4,55 à 14,79% des animaux ayant reçu des isoxazolines (tableaux 5 et 6). Le fluralaner et l'afoxolaner ont fait état de 11,91 à 14,79% de crises d'épilepsie et de décès (tableau 5). Les statistiques de Sarolaner étaient circonspectes car le nombre de répondants était très limité.

Le nombre de chiens présentant à la fois des convulsions et la mort suggère une progression potentielle des symptômes, comme indiqué dans le tableau 6. Lorsqu'on les examine pour les chiens qui ont subi des crises d'épilepsie et la mort, les données révèlent que pour le fluralaner et l'afoxolaner, environ 20 à 46% des chiens qui ont eu des convulsions / tremblements décédé par la suite. Des autopsies ont été réalisées sur deux chiens avec un diagnostic pathologique de neurotoxicité déterminé chez l'un et «indéterminable» de cause chez l'autre. Ces chiens présentaient également des tremblements / tremblements / ataxie notés comme les premiers signes d'effets neurotoxiques. Environ 54 à 80% des chiens décédés n'avaient pas de convulsions / tremblements / ataxie notés dans les réponses.

Les réponses AE graves pour les chiens recevant des isoxazolines de l'enquête Project Jake sont résumées dans le tableau 5, et le tableau 6 répertorie l'enquête AE Project Jake pour les chiens recevant des isoxazolines qui sont décédés après avoir subi des crises d'épilepsie ou d'autres symptômes neurologiques. Cependant, tous les chiens présentant des convulsions, une ataxie, une instabilité, un déséquilibre, des tremblements et des tremblements n'ont pas progressé jusqu'à la mort (Tableau 6).

Le nombre d'EI signalés par les répondants à l'enquête Project Jake est présenté dans le tableau 7 par rapport à ceux énumérés dans les notices d'emballage du fabricant pour le fluralaner et l'afoxolaner. Cette tabulation démontre qu'aucun EI grave n'est répertorié dans les notices pour l'un ou l'autre des médicaments (tableau 7). Les résultats d'EI neurologiques graves de l'enquête FDA, EMA et Project Jake sont consolidés dans le tableau 8. Bien que le nombre d'EI signalés à la FDA (32 374) et à l'EMA (39 148) soit essentiellement comparable, une fréquence de décès et de décès 7 à 10 fois plus élevée des saisies ont été signalées à l'EMA à partir de territoires en dehors des États-Unis. La source des rapports d'EI doit être comparée, à savoir le pourcentage de rapports reçus des vétérinaires par rapport aux propriétaires d'animaux. Les rapports de décès et de convulsions pour le lotilaner et le spinosad méritent d'être signalés en ce qui concerne les étiquettes des produits et les encarts pour les effets neurologiques potentiels, comme indiqué dans l'annexe. Les réponses rapportées pour l'enquête Project Jake pour les observations de décès et de crises d'épilepsie étaient significativement plus élevées que dans l'ensemble de données de la FDA et comparables aux résultats des rapports de l'EMA (Décès: EMA = 14,19%, Projet Jake = 13,74%; Epilepsie: EMA = 16,02% , Projet Jake = 13,74% (tableaux 6 et 8).

3.4 Analyse statistique

Les pourcentages d'EA de l'enquête Project Jake étaient inférieurs à ceux rapportés par l'EMA, mais beaucoup plus élevés que ceux rapportés par la FDA. Cependant, les valeurs p pour les différences bilatérales du test Z entre l'enquête Project Jake et le fluralaner, l'afoxolaner et le sarolaner pour les AE rapportés par la FDA et l'EMA étaient toutes <0,00001. Les statisticiens de notre groupe ont indiqué qu'une analyse statistique approfondie du reste des résultats de l'enquête ne serait pas applicable à ce type d'enquête.
4. DISCUSSION
Les résultats de l'enquête Project Jake présentés ici différaient de ceux des rapports AE de la FDA et de l'EMA de plusieurs manières, à savoir: (1) Les soignants / propriétaires d'animaux interrogés comprenaient ceux qui n'ont vu aucun EI, ainsi que ceux qui les ont signalés, en fournissant un examen plus impartial de l'utilisation de l'isoxazoline; (2) L'enquête comprenait des observations avant (3 mois) et après la consommation de drogues; (3) Interrogé quand un EI est survenu après l'utilisation du médicament; (4) Question sur le nombre de doses de médicament (s) administrées avant l'EI; (5) D'autres problèmes de santé concomitants et traitements administrés ont été demandés; (6) Plusieurs EI ont été répertoriés pour chaque rapport; (7) Des informations sur le rétablissement et / ou des suivis ont été inclus.

Les résultats consolidés de la FDA, du projet Jake et de l'EMA (tableau 8) ont montré des différences notables entre les populations d'enquête en ce qui concerne le pourcentage de toxicité neurologique et d'effets indésirables graves, et les effets mortels. L'analyse statistique de ces EI graves a montré des différences très significatives entre les résultats de l'enquête Project Jake et ceux rapportés par la FDA et l'EMA. Alors que le nombre de décès et de crises d'EI signalés par l'EMA était 7 à 10 fois plus élevé que ceux rapportés à la FDA, les réponses rapportées pour l'enquête Project Jake concernant les décès et les crises se situaient entre celles de la FDA et de l'EMA, mais s'alignaient plus étroitement. avec les résultats de l'EMA. De plus, le nombre de décès et de crises d'EI signalés pour le lotilaner et le spinosad était considérablement plus élevé que ce qui était suggéré en ce qui concerne l'étiquetage de leur produit pour les effets neurologiques potentiels (tableaux 2 et 8). Sur la base des résultats de l'enquête Project Jake et des examens des rapports d'EA de la FDA et de l'EMA mis à la disposition du public démontrant qu'il existe une neurotoxicité interspécifique, les problèmes suivants nécessitent également une attention particulière: Reconnaissance du risque d'exposition humaine tel que décrit dans les notices d'emballage, et préoccupations qui peuvent découlent de propositions récentes visant à réutiliser les médicaments vétérinaires à base d'isoxazoline pour une application aux maladies humaines à transmission vectorielle en traitant les humains (Miglianico et al., 2018). De plus, il existe un potentiel très réel d'EI associé à la chaîne alimentaire, puisque le fluralaner (comme Exzolt) a récemment été approuvé pour le traitement des volailles en Europe (Exzolt fluralaner pour poulets: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/veterinary/medicines/004344/vet_med_000353.jsp&midnonbreakingspace=nonbreakingspaceWC0b01ac058008d7a8).

Notre examen des rapports de la FDA et de l'EMA AE a généré une liste de questions et de problèmes de sécurité: un avertissement a été envoyé en septembre 2018 par la FDA américaine pour alerter les propriétaires d'animaux et les vétérinaires afin qu'ils soient conscients du potentiel d'événements indésirables neurologiques chez les chiens. et les chats traités avec des médicaments appartenant à la classe des isoxazolines. La FDA a depuis demandé aux fabricants de produits à base d'isoxazoline d'inclure de nouvelles informations sur l'étiquette pour mettre en évidence les événements neurologiques, car ces événements ont été observés de manière cohérente dans toute la classe de produits de l'isoxazoline. Par la suite, la FDA a mis à jour l'alerte avec des informations supplémentaires sur le fabricant en avril 2019, août 2019 et octobre 2019.

Sur la base des résultats et des implications du résumé de la FOIA FDA et de l'EMA, les différences de taux de décès et de convulsions notées pour l'EMA étaient environ 3 à 10 fois plus élevées que celles de la FDA (tableau 8). Ces rapports FDA et EMA AE ont-ils été déposés par des vétérinaires ou par des soignants / propriétaires d'animaux ou les deux? De plus, l'analyse des données de l'EMA a indiqué que plus de 60% des décès canins et 55% des crises concernaient des chiens de plus de 5 ans (tableau 9), mais les informations concernant les maladies concomitantes ou d'autres traitements n'étaient pas disponibles. Enfin, aucune donnée de la FDA ou de l'EMA n'était disponible pour déterminer si la plupart des chiens décédés avaient également eu des crises antérieures, et nous n'avons pas non plus été en mesure d'établir le moment de la mort, le début ou le rétablissement des crises. À cet égard, la dernière mise à jour de la FDA indique que «les produits Isoxazoline ont été associés à des effets indésirables neurologiques, notamment des tremblements musculaires, de l'ataxie et des convulsions chez certains chiens et chats. Bien que la plupart des chiens et des chats n'aient pas eu d'effets indésirables neurologiques, des convulsions peuvent survenir chez des animaux sans antécédents. »

Dans l'enquête Project Jake, bien que tous les chiens présentant une ataxie, une instabilité, des tremblements et / ou des convulsions aient progressé jusqu'à la mort, pour les chiens décédés, environ 21 à 31% avaient également des convulsions (tableau 6). Les répondants à l'enquête n'ont pas indiqué l'état de récupération de ces effets neurologiques. Cependant, plusieurs rapports isolés (des communications privées avec les auteurs dont trois vétérinaires ont indiqué des signes neurologiques prolongés à long terme avec une amélioration incomplète).

Le récent Centre de médecine vétérinaire (CVM) de la FDA a une «Fiche d'information pour les propriétaires d'animaux et les vétérinaires sur les événements indésirables potentiels associés aux produits anti-puces et anti-tiques à l'isoxazoline». Dans cette publication, la FDA alerte les propriétaires d'animaux et les vétérinaires du potentiel d'effets indésirables neurologiques chez les chiens et les chats lorsqu'ils sont traités avec des médicaments de la classe des isoxazoline. Cependant, la FDA considère que les produits de la classe des isoxazoline sont sûrs et efficaces pour les chiens et les chats. Bien que la plupart des chiens et des chats n'aient pas présenté de réactions indésirables neurologiques, la FDA déclare que des convulsions peuvent survenir chez des animaux sans antécédents.
(FDA,https://www.fda.gov/AnimalVeterinary/ResourcesforYou/AnimalHealthLiteracy/ucm620940.htm). La FDA travaille avec les fabricants de produits à base d'isoxazoline pour inclure de nouvelles informations sur l'étiquette afin de mettre en évidence les événements neurologiques, car ces événements ont été observés de manière cohérente dans la classe de produits de l'isoxazoline (FDA, https://www.fda.gov/AnimalVeterinary/NewsEvents/CVMUpdates/ucm620934.htm).
Les modifications apportées à l'étiquetage des emballages depuis septembre 2018 sont contenues dans l'annexe.

En conclusion, les isoxazolines présentent une activité destructrice par des effets sur le système nerveux des insectes. Des rapports antérieurs (Gassel et al., 2014) ont montré que l'isoxazoline fluralaner n'a démontré aucune action inhibitrice sur les canaux GABACl des rats et ont suggéré que le fluralaner est un puissant inhibiteur des canaux GABACl spécifique aux arthropodes.

Cependant, les rapports de la FDA et de l'EMA sur les effets indésirables et les données d'enquête du projet Jake démontrent systématiquement dans trois ensembles de données distincts et distincts que la neurotoxicité n'est pas spécifique à l'arthropode et que les effets indésirables graves après la commercialisation sont beaucoup plus élevés que dans les études de soumission IND. Ainsi, en tant que classe de médicaments, ces données indiquent que les isoxazolines peuvent agir comme neurotoxines intrinsèques à travers les espèces. Étant donné que les études IND de pré-approbation n'ont été effectuées que sur un nombre limité d'animaux qui n'ont pas présenté d'EI neurotoxique grave, il n'est pas surprenant que des fréquences plus élevées de tels EI aient été notées une fois qu'ils ont été commercialisés et administrés à des populations beaucoup plus importantes.

Les données suggèrent également des différences notables dans la déclaration des EI pour les États-Unis par rapport aux territoires européens. Cela peut refléter des tendances culturelles et / ou des méthodologies procédurales pour la notification des EI. Néanmoins, les données des enquêtes de sécurité post-commercialisation nationales et internationales résumées ici indiquent un besoin immédiat de poursuivre les études interspécifiques et d'un examen critique de l'étiquetage des produits par les organismes de réglementation et les fabricants. De plus, cette classe de médicaments présentait des EI plus graves que ceux signalés dans les notices d'emballage. Nous pensons que la FDA devrait envisager des modifications supplémentaires de ses critères d'observation des EI et définir ce qui serait nécessaire pour les autorisations futures de cette classe de médicaments.
Le reste des annexes et recommandations sur les produits sont disponibles sur le document d'origine, ainsi que les auteurs qui ont contribués à vous informer.

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2 commentaires sur “Le pesticide : Isoxazoline

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